|
| |
|
|
Analýza vybraných genových polymorfismů a její význam pro individualizovanou farmakoterapii
ŘEŽÁBKOVÁ, Kristina
This thesis deals with the metabolism of xenobiotics and the fact that it may be influenced by genetic polymorphisms in pharmacogens. In the experimental part, samples of volunteers and patients were tested by several methods of molecular biology detecting these polymorphisms and the results were interpreted and compared on the basis of available studies. Furthermore, the work highlights methods that would lead to successful individualized pharmacotherapy in similar clinical trials.
|
|
|
Funkčně genomická a farmakogenomická analýza aspektů metabolického syndromu
Krupková, Michaela ; Šeda, Ondřej (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Polák, Jan (oponent)
Metabolický syndrom je prevalentní onemocnění, charakterizované současnou manifestací inzulínové rezistence, obezity, dyslipidémie, hypertenze a metabolických poruch. Jeho výsledný fenotyp závisí jak na genetických faktorech, tak na faktorech vnějšího prostředí a jejich vzájemných interakcích. Z toho vyplývá komplikovanost detailní analýzy genetické komponenty tohoto syndromu v obecné lidské populaci. Geneticky definované savčí modely jsou významným nástrojem pro analýzu genetické architektury lidských komplexních onemocnění, mezi která se řadí i metabolický syndrom. Cílem této dizertační práce je využití nástrojů funkční a komparativní genomiky k odhalení patogeneze aspektů metabolického syndromu a jeho genetických determinant. Rovněž jsme se zabývali farmakogenetickými interakcemi těchto genetických determinant s látkami ovlivňujícími jednotlivé složky metabolického syndromu. S použitím několika kongenních kmenů laboratorního potkana jsme řešili čtyři různé projekty, zabývající se: farmakogenetickou interakcí kyseliny all-trans retinové a ondansetronu s diferenciálním segmentem chromozomu 8 u potkana, farmakogenetickou interakcí diferenciálního segmentu chromozomu 4 a dexametazonu a stanovením role genu Plzf při vývoji hypertenze, hypertrofie levé komory srdeční (LVH) a intersticiální fibrózy....
|
|
|
Analýza polymorfismu genu pro CYP 2C19 u pacientů léčených klopidogrelem
MAŠKOVÁ, Soňa
Klopidogrel je antitrombotické (protidestičkové) léčivo ze skupiny thienopyridů, používané pro prevenci výskytu krevních trombů u pacientů s akutním koronárním syndromem, u pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě, infarktu myokardu nebo u pacientů s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin. Klopidogrel je "prodrug, což znamená, že před svým působením musí být v organismu metabolizován na aktivní metabolit. Hlavní roli při bioaktivaci klopidogrelu hraje cytochrom P450 2C19. Jednotlivé enzymy cytochromového komplexu jsou kódovány geny, které jsou polymorfní. Z důvodu genového polymorfismu může být u jednotlivých osob funkce cytochromu P450 2C19 různá, a tudíž i bioaktivace klopidogrelu se může u jednotlivců lišit. Existuje několik alel cytochromu P450 CYP2C19, které souvisí s odlišnou terapeutickou odpovědí na podání klopidogrelu. Jedinci s alelou CYP2C19*17 mají zvýšenou koncentraci aktivního metabolitu a jsou vystaveni vyššímu riziku krvácivých komplikací. Nosiči alel CYP2C19*2 a CYP2C19*3 mají sníženou metabolizaci klopidogrelu na aktivní metabolit, čím dochází k nedostatečnému antiagregačnímu efektu a ke zvýšenému výskytu kardiovaskulárních komplikací. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem. Ve skupině 512 pacientů jsme detekovali 191 nosičů genotypu *1/*1, 79 nosičů genotypu *2/*1, 12 nosičů genotypu *2/*2, 1 nosiče genotypu *3/*1, 43 nosičů genotypu *17/*17, 146 nosičů genotypu *17/*1 a 40 nosičů genotypu *17/*2. Stratifikace pacientů dle genotypu CYP2C19 má zásadní význam pro nastavení správné léčebné strategie a je prevencí výskytu cévní mozkové příhody a proti riziku krvácení.
|
|
|
Strukturní biologie enzymů metabolizujících merkaptopurin
Soldánová, Anna ; Maloy Řezáčová, Pavlína (vedoucí práce) ; Novotný, Marian (oponent)
Merkaptopurin (6-merkaptopurin) patří společně s příbuznými látkami azathioprinem a 6-thioguaninem mezi široce používaná chemoterapeutika a imunosupresiva. Během terapie thiopurinovými léčivy se mohou u pacientů objevit závažné nežádoucí účinky, jako například myelosuprese, nebo snížená terapeutická účinnost podávaného léčiva. Rozvoj metod sekvenace DNA a RNA umožnuje rozpoznat některé z příčin zmíněných problémů - různé genetické varianty enzymů účastnících se metabolismu fyziologických purinů a thiopurinových léčiv. Některé známé varianty těchto enzymů zásadním způsobem ovlivňují koncentraci cytotoxických forem thiopurinů, které mají dopad na úspěšnost a snášenlivost terapie. V současnosti je popsáno několik mutantních variant genů enzymů metabolizujících thiopurinové deriváty, ale molekulární mechanismy vlivu těchto mutací nejsou dosud dostatečně prostudovány. Znalost trojrozměrné struktury těchto enzymů může objasnit projevy dané genetické varianty na úrovni proteinu a její efekt na biologickou aktivitu thiopurinů. Tato práce se zaměřuje zejména na biochemicko-strukturní popis thiopurin-S-methyltransferasy, fosfatasy NUDT15 a cytosolické 5′-nukleotidasy II. Shrnuje problematiku s důrazem na význam strukturní biologie v interpretaci úlohy mutantních variant těchto enzymů v metabolismu thiopurinových léčiv.
|
|
|
Funkčně genomická a farmakogenomická analýza aspektů metabolického syndromu
Krupková, Michaela ; Šeda, Ondřej (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Polák, Jan (oponent)
Metabolický syndrom je prevalentní onemocnění, charakterizované současnou manifestací inzulínové rezistence, obezity, dyslipidémie, hypertenze a metabolických poruch. Jeho výsledný fenotyp závisí jak na genetických faktorech, tak na faktorech vnějšího prostředí a jejich vzájemných interakcích. Z toho vyplývá komplikovanost detailní analýzy genetické komponenty tohoto syndromu v obecné lidské populaci. Geneticky definované savčí modely jsou významným nástrojem pro analýzu genetické architektury lidských komplexních onemocnění, mezi která se řadí i metabolický syndrom. Cílem této dizertační práce je využití nástrojů funkční a komparativní genomiky k odhalení patogeneze aspektů metabolického syndromu a jeho genetických determinant. Rovněž jsme se zabývali farmakogenetickými interakcemi těchto genetických determinant s látkami ovlivňujícími jednotlivé složky metabolického syndromu. S použitím několika kongenních kmenů laboratorního potkana jsme řešili čtyři různé projekty, zabývající se: farmakogenetickou interakcí kyseliny all-trans retinové a ondansetronu s diferenciálním segmentem chromozomu 8 u potkana, farmakogenetickou interakcí diferenciálního segmentu chromozomu 4 a dexametazonu a stanovením role genu Plzf při vývoji hypertenze, hypertrofie levé komory srdeční (LVH) a intersticiální fibrózy....
|
|
| |
host ::
RSS.